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医学生物专业毕业论文外文翻译

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医学生物专业毕业论文外文翻译

毕业论文外文翻译 一种新颖的杀真菌药物绿原酸拟肽的发现 Mohsen Daneshtalab 加拿大,圣约翰,纽芬兰纪念大学,药学院。 摘要 在最近几十年中威胁免疫功能低下患者生命的真菌感染有了极大的增加。据估计,由医院获得感染的所有死亡的40由于侵入真菌所造成的感染。目前的治疗方案或者造成严重毒性,或成为无效的抗真菌菌株药物。因此,发现和开发新的抗真菌药物在经济上可行,具有良好的治疗价值,并解决毒性和抗菌品种的问题是非常重要的。我们已最近设计并合成了一系列绿原酸的拟肽以使用结构为基础的方法循环多肽的candin抗真菌类。这些新颖的完全合成的化合物显示出有可能有抗真菌活性反抗致病性真菌的毒性非常低的对盐水虾。这种可能存在的新颖的作用机制和经济上的可行性是合成这类化合物有吸引力的特点,使这一类化合物不同于已经利用的抗真菌药物。 导言 在最近几十年中免疫功能低下患者威胁生命的真菌感染急剧增加,如接受癌症化疗,器官移植,和艾滋病患者(1-4)。念珠菌。脂多糖,如papulacandins ,(包括白色念珠菌和非白色)已侵入的主要病原体(2,5,6)。曲霉菌(致病病原侵袭肺形成曲霉病)。死亡率最高的是接受骨髓移植手术的人(7),而感染艾滋病毒的患者对粘膜念珠菌敏感,隐球菌性脑膜炎,散发组织胞浆菌病,球孢子菌病,和间质性浆细胞(8-10)。对于不配合治疗的患者治疗系统性和侵入性真菌感染是一个重大挑战。两性霉素B仍然是最佳治疗最严重侵入性真菌感染。然而,它产生急性和慢性的副作用,这可能降低新配方的脂质体(11),脂质复合物(12),和胶体分散系(13,14)。唑类抗真菌药物包括氟康唑,伊曲康唑,和最近提出的posaconazole ,完全是人工合成的化合物,广泛的抑菌活性对大多数酵母菌和丝状真菌。尽管免于严重毒性,他们可能会产生内分泌副作用,如睾丸素和糖皮质激素,造成乳房和肾上腺皮质功能低下(15,16)。应用唑类另一个重大局限性,特别是氟康唑,是出现了有抵抗力的抗真菌株包括念珠菌。 (白色和非白色)(17,18),和隐球菌(19)。 自20世纪70年代末,抑制1,3 - β-葡聚糖合成酶,这种酶参与组建1,3 - β -葡聚糖,是真菌细胞壁的主要成分,作为潜在的药物来治疗系统性和侵入性真菌感染已获在世界各地普及。这些化合物,它们是主要是天然产品或其半合成物,已被列为脂蛋白,如echinocandins(20),和酸性萜类化合物,如enfumafungin(21)。 Papulacandins已不再被用作抗真菌药物,因为它们是抗真菌活性受限于念珠菌,最重要的是他们在生物体外活动性不转化为体内活性(22)。另一方面Echinocandins在体外和体内动物模型表现出强烈的杀菌活性(23,24)。Echinocandins以化学方法生成半合成物质而改进药理特性。在结构上改进化合物环缩氨酸系列,两个半合成衍生物,淋巴细胞- 303,366(anidulafungin)的echinocandin B级(25,26)和L - 733,560 pneumocandin B0class(27,28)已经表现出非常有可能在体外和体内有抗念珠菌活性和其他病原真菌。最近,一个新的pneumocandin B0的模拟,L型743,872(内键- 0991,菌纤维素)及其类似物Micafungin (外键- 463)已被批准用于治疗威胁生命的真菌感染(29-31)。上述1,3 - β-葡聚糖合成酶抑制剂描述在图- 1 。 考虑到作用机理,药理学和毒理学简介上述各类化合物(两性霉素B,破坏真菌细胞壁的功能; 唑类,通过对CYP450抑制作用依赖羊毛甾醇14 - α–甲基化酶抑制真菌细胞膜形成;和candin类化合物,通过抑制1,3 - β-葡聚糖合成酶抑制真菌细胞壁的形成) ,该candin抗真菌类表现出最具有靶向选择,因为1,3 - β-葡聚糖是仅作用于真菌不能作用于哺乳动物细胞。这种结果减少了生理毒性作用。而且,半合成的改进性candins很少显示真菌耐药性的选择和自由水溶解性是在临床上有吸引力的使用抗真菌药物。尽管优势在手,在candin类化合物有自己的局限制。首先,由于是半合成的,它们是昂贵的(29)。其次,这些化合物决不显示出对艾滋病患者成隐球菌性脑炎的隐球菌有反抗活性,侵入真菌是这些患者的死亡原因(23,24)。这种差异是由于candin类化合物选择性对并不存在隐球菌的1,3 - β-葡聚糖酶,因为真菌葡聚糖结构是1,6 - β-葡聚糖,而不是1,3 - β -葡聚糖,并通过催化作用形成1,6 - β-葡聚糖合成酶(22,32)。最后,这些化合物不仅可以以注射形式口服形式也可以达到生物利用度。考虑到candin类化合物优势和局限性,我们组试图设计与合成拟肽类似物echinocandin用基础结构的方法学和HyperChem商标计划。 原理 1,3 - β-葡聚糖合成酶至少有两个功能部分接触反应的成分,作用于葡萄糖基和调整成分,结合三磷酸鸟苷(33,34)考虑echinocandins可能产生的相互作用( hexapeptides对称结构组成dipeptidic骨干羟脯氨酸,苏氨酸在其东南部和西北部的分子)的催化酶的组成部分,因此,抑制酶活性,我们尝试设计线性以及循环peptidomimetic分子可能会模仿dipeptidic骨干echinocandins 。利用HyperChem商标计划,我们设计并合成代表化合物I和II (线性)和三和四(循环) peptidomimetics而且评价他们的抗真菌活性(图2和3a ,b)(35)。 这些新的peptidomimetics细胞基的抗真菌活性和1,3 -β -葡聚糖的抑制作用评价表明,所有这些化合物都不活跃。这些结果适合一般结构要求的酶抑制/抗真菌活性echinocandin类化合物所描述的(36 ,37)。即,亲油性的echinocandin侧链上北部的结构, homotyrosine基在南部,同时dipeptidic羟脯氨酸,苏氨酸,是echinocandin系列活性的本质群体。 homotyrosine环另外的方向关于亲脂性侧链可能是决定这类化合物抗真菌活性的因素(图4 ) 。绿原酸是一种天然产品存在于许多现有的广泛的蔬菜和植物中。从结构上讲,这是一个奎尼酸酯 (图5 ) 。 据报道绿原酸衍生物有有趣的生物活性,如抑制HIV整合酶( 38 )和蛋白酶( 39 ) 。绿原酸可被视为bioisostere的酪氨酸 -羟脯氨酸/ theronine部分位于南部和东南部echinocandin湾。根据上述文件bioisosterism ,一分子绿原酸将理想的bioiososteric取代尼安酪氨酸羟脯氨酸/苏氨酸(南部和东南部echinocandin b )在加上亲脂性侧链,可导致形成一个系列新颖的和潜在的抗真菌活性的分子。基于上述事实,我们推测绿原酸亲脂基结合,能够模仿酪氨酸-羟脯氨基/theronine-亲脂基一测的结构特点,是 1,3 - β -葡聚糖合成酶抑制/抗真菌活性echinocandin类化合物的必须条件。为了证明这一假设,三维模型、立体化学最小化echinocandin,绿原酸和绿原酸加上octyloxyaniline成可利用的HyperChem ™ 软件。 这三点覆盖的绿原酸/ echinocandin (图6 )和绿原酸-结合- octyloxyanilide / echinocandin (图7 )进行了肯定。确实,覆盖绿原酸匹配及其octyloxyanilide与echinocandin衍生物可以证实,图形6和7 ,这使我们的设计和合成不同的绿原酸的peptidomimetics有潜在的抗真菌属性,其结构新颖。 化学构效关系 这些绿原酸衍生物的合成先前报道过(40) ,并在计划1描述。即绿原酸diacetonide衍生物的浓缩与4 -(辛氧基)苯胺,以获取相应的氨基中间体产生化合物1 。化合物1和diacetonide衍生物都显示有抗真菌活性。调查物理化学对抗菌活性的影响,选定氨基酸酸引入结构。对于这些化合物的合成,氨基酸衍生物浓缩与4 -(辛氧基)苯胺结合以获取相应的亲油性侧链与氨基化合物(2)。这些化合物脱下NHEt2其次是他们的反应是绿原酸的丙酮化合物提供相应的氨基化合物(3)。这些丙酮化合物酸水解在控制的条件下合成了相应的胺化的衍生物,它在进一步反应达到90 %取得理想peptidomimetics绿原酸(4) 。 进一步调查安全分析报告中这类化合物,相应的二氢衍生物(5)和一羟苯基(6)合成和抗真菌活性和毒性(先生Daneshtalab ,未公布数据)测试 。对合成的化合物体外反抗白色念珠菌ATCC90028进行了评价 ,隐球菌ATCC32045和烟曲霉ATCC13073和毒性,其结果先前已报告(40) 。总体而言,绿原酸衍生物(3和4)比原酸类化合物表现更好的抗真菌活动或更少毒性(5和6) 。这表明,结构修改的酰氨组,例如作为饱和双键或减少羟基数目导致减少抗真菌活性。重要的抗真菌活性观察者在大多数绿原酸衍生物中(3和4) 。对隐球菌的MIC几乎所有的这些绿原酸衍生物低至1-4 μg / ml,除了其结构中的化合物拥有一个自由复合羧酸组已到16微克/毫升。据报道,结合氨基团的氨基酸,如aminoproline残留,进入环echinocadin类似物导致改善抗菌活性(41)。类似的效果观察到的绿原酸的衍生物也这样报道。即四维化合物带自由基氨基酸组其结构对所有的真菌测试具有良好的活性,包括曲霉菌( MIC是16微克/毫升)。绿原酸衍生物对白念珠菌从2到大于 64微克/毫升。所有丙酮化合物显示抑制白念珠菌活性比相应的自由羟基组化合物弱,这表明这两个羟基群体中奎尼酸的部分是主要活性成分。 这些化合物的一般毒性评估使用卤虫杀伤力法依照报道的方法(42),是我们详细报告了在前面的文字(40)。多数合成的化合物具有中度至非常低的毒性对盐水虾。基于这些化合物的选择性对隐球菌,弱活性对白色念珠菌,非常薄弱或没有任何活性对烟曲霉,我们推测,这些化合物可能有选择性的抑制活性的1,6 - β-葡聚糖合酶(这是主要分布在隐球菌部分和念珠菌种)。 其他可能的机制是增加真菌细胞壁通透性通过模仿杀菌/增加蛋白通透性,这种机制是已报告一些结构有关绿原酸的缩氨基抗真菌的活性(43) 。 结论 有系统的结构改造的循环多肽的candin类抗真菌药物导致确定了新型的小分子绿原酸的拟肽与令人惊叹的抗真菌/毒副作用和简短的合成步骤。 基于体外活性和毒副作用,合成4A条被选定为进一步的改造的主导的复合结构。我们预计,该化合物通过改变复合氨基酸基团顺序结构改造四维,结合奎尼酸绿原酸的部分,该亲脂性侧链( 辛基苯胺)和奎尼酸成分可能导致先前最佳活性、毒性发现。 我们的初步调查所取得的成果在这种新型类化合物中确认其潜力,作为新线索的发现,开发的新抗真菌药物作用机制。 10

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